2024年8月8日

根据《上市规则》第53条发布的特别公告

  • 在III期APPLAUSE-IgAN中期分析中，Fabhalta的蛋白尿比基线减少了44%，而安慰剂组为9%，与安慰剂组相比，临床意义降低了38%（p<0.0001）1
  • Fabhalta是一种替代补体途径的抑制剂，其激活被认为与IgAN的发病机制有关1-4
  • 尽管目前有标准的护理，但高达50%的持续蛋白尿IgAN患者在诊断后10至20年内进展为肾功能衰竭5-11
  • 这标志着大众娱乐的肾脏药物管道首次获得批准，该管道还包括阿曲森坦和齐加卡巴特

2024年8月8日，巴塞尔 大众娱乐公司今日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已加速批准Fabhalta® （iptacpan），一种一流的补体抑制剂，用于减少有快速疾病进展风险的原发性免疫球蛋白a肾病（IgAN）成年人的蛋白尿。这通常被定义为尿蛋白与肌酐比值（UPCR）≥1.5 g/g1Fabhalta专门针对免疫系统的替代补体途径。当肾脏过度激活时，补体系统被认为与IgAN的发病机制有关1-4. 

该适应症是在加速批准的情况下授予的，基于对III期APPLAUSE-IgAN研究的预先指定的中期分析，该研究测量了与安慰剂相比9个月时蛋白尿的减少情况。Fabhalta是否能减缓IgAN患者的肾功能下降尚未确定。Fabhalta的持续批准可能取决于对正在进行的III期APPLAUSE-IgAN研究的临床益处的验证和描述，该研究评估了Fabhalta是否通过24个月内估计的肾小球滤过率（eGFR）下降来减缓疾病进展1eGFR数据预计将于2025年研究完成，旨在支持传统的FDA批准。

阿拉巴马大学伯明翰分校肾脏病学系研究员、APPLAUSE IgAN指导委员会成员和教授Dana Rizk教授说：“IgA肾病的异质性和渐进性使有效治疗这种疾病变得具有挑战性。值得庆幸的是，治疗前景正在迅速发展。”。“越来越多的临床证据强调了补体激活在IgA肾病中的关键作用。我很高兴这一进展现在有助于为IgAN患者提供靶向治疗方法。”

IgAN是一种进行性罕见疾病，免疫系统攻击肾脏，通常导致肾小球炎症和蛋白尿12全球每年新诊断出IgAN的人数约为每百万人中有25人13每个人的疾病历程都是独特的，因为IgAN的进展不同，治疗反应也不同12,14. 

尽管目前有标准的护理，但高达50%的持续蛋白尿IgAN患者在诊断后10至20年内会发展为肾功能衰竭。这些患者通常需要维持透析和/或肾移植5- 11具有不同作用机制的有效靶向疗法可以帮助医生为患者选择最合适的治疗方法12,14. 

支持审批的数据
正在进行的III期APPLAUSE IgAN研究正在评估成人IgAN患者每天两次口服Fabhalta（200mg）与安慰剂在稳定剂量的最大耐受性肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂治疗中的疗效和安全性，无论是否服用稳定剂量的SGLT2i。中期分析的主要终点是蛋白尿的减少百分比，这是肾损伤的标志，通过将9个月时的UPCR与基线进行比较来测量1,4. 

与安慰剂组减少9%相比，Fabhalta在9个月时的蛋白尿减少了44%，与安慰剂组相比，减少了38%，具有临床意义和统计学意义（p<0.0001）。9个月时对UPCR的治疗效果在所有亚组中都是一致的，包括年龄、性别、种族和基线疾病特征（如基线eGFR和蛋白尿水平），以及SGLT2i的使用1.Fabhalta显示出良好的安全性，与之前报告的数据一致1,13在IgAN患者中，Fabhalta最常见的不良反应（≥5%）是上呼吸道感染、脂质紊乱和腹痛。Fabhalta可能会导致由包囊细菌引起的严重感染，只能通过需要特定疫苗接种的风险评估和缓解策略（REMS）获得1. 

扩大对IgAN的承诺
大众娱乐公司美国总裁Victor Bultó表示：“今天，Fabhalta被批准为IgA肾病的一流药物，这是大众娱乐通过为急需选择的人带来新的治疗方法来发展罕见肾病护理的重要里程碑。”。“大众娱乐坚定地致力于那些患有罕见肾脏疾病的人，并期待着在大众娱乐进一步推进大众娱乐广泛的产品组合的同时，继续与这个社区建立伙伴关系。”

大众娱乐公司正在推进另外两种具有高度分化作用机制的IgAN疗法的后期开发：阿曲森坦，一种研究性口服内皮素A受体拮抗剂，于2024年第二季度获得美国食品药品监督管理局的备案，以及zigakibart，一种目前处于III期开发阶段的研究性皮下注射抗APRIL单克隆抗体。

IgAN基金会董事兼联合创始人Bonnie Schneider说：“作为一名患有这种疾病20年的儿子的父母，我亲身体会到IgAN诊断带来的恐惧和不确定性，以及它对患者及其家人的毁灭性影响。”。“今天的批准为IgA肾病患者带来了新的希望，因为它代表了一种治疗创新，为大众娱乐提供了一种对抗这种多方面疾病的新方法。”

关于阿普劳斯·伊根
为伊根鼓掌(时间04578834)是一项III期多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，旨在评估518名成年原发性IgAN患者每天口服两次Fabhalta（200mg）的疗效和安全性1,15.  

中期和最终分析研究的两个主要终点分别是通过24小时UPCR测量的9个月时蛋白尿减少，以及24个月内的年化总eGFR斜率1,4在最终分析时，还将评估以下次要终点：在没有接受皮质类固醇/免疫抑制剂或其他新批准的药物或开始新的背景治疗以治疗IgAN或开始肾脏替代治疗（KRT）的情况下达到UPCR<1 g/g的参与者比例，从随机化到首次发生复合肾功能衰竭终点事件的时间，以及根据慢性疾病治疗疲劳功能评估问卷测量的疲劳量表从基线到9个月的变化15,16.   

主要研究人群包括250名eGFR≥30 mL/min/1.73 m的IgAN患者2 基线时UPCR≥1 g/g15,16此外，一小部分严重肾功能损害患者（eGFR 20-30 mL/min/1.73 m2 基线时）也被纳入研究以提供额外信息，但不会对主要疗效分析做出贡献1. 

大众娱乐公司治疗罕见肾脏疾病
在大众娱乐，大众娱乐的肾脏病之旅始于40多年前，当时环孢菌素的开发和引入帮助重新构想了移植和免疫抑制领域。今天，大众娱乐继续进行广泛的肾脏研发组合，针对疾病的根本原因，以保护肾功能。大众娱乐的目标是帮助改变肾病患者的生活，使他们能够在不需要透析或移植的情况下活得更久。

Fabhalta（iptacpan）是大众娱乐公司发现的，是大众娱乐第一个获得美国食品药品监督管理局批准的肾脏管道。大众娱乐公司也在研究用于IgAN的试验药物阿曲森坦和齐加基巴特。

除了IgAN，Fabhalta还在开发一系列其他罕见疾病，包括C3肾小球病（C3G）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、免疫复合物膜增殖性肾小球肾炎（IC-MPGN）和狼疮性肾炎（LN）。目前正在进行研究，以评估这些试验适应症的安全性和有效性，并支持潜在的监管提交。Fabhalta计划在年底前向美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局提交C3G治疗方案。

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工具书类

  1. FABHELTA处方信息。新泽西州东汉诺威：大众娱乐制药公司；2024年8月。
  2. 拉斐特RA，Kelepouris E.lmunoglobulin A肾病：发病机制和治疗理解的进展。 在J Nephrol2018年；47（供应1）：43-52。
  3. Rizk DV，Maillard N，Julian BA，等。补体蛋白作为IgA肾病治疗靶点的新兴作用。 前免疫学. 2019;10:504.
  4. Perkovic V，Kollins D，Renfurm R，等人。伊帕托潘治疗IgA肾病患者的疗效和安全性：3期APPLAUSE-IgAN研究的中期结果。在世界肾脏病学大会上提交；2024年4月15日；阿根廷布宜诺斯艾利斯。
  5. 谢等。 《公共科学图书馆·综合》. 2012;7.e38904。
  6. Rodrigues J等人。 美国肾脏病学会临床杂志. 2017;12(4):677-686.
  7. Pitcher D等人。 美国肾脏病学会临床杂志. 2023;18(6):727-738.
  8. Hastings MC等人。 肾脏国际代表. 2018;3(1):99-104.
  9. Sim JJ等人。海报TH-P0615在2023年ASN肾脏周上发表；2023年11月2日至5日；宾夕法尼亚州费城。
  10. Bobart SA等人。 肾移植. 2021;36(5):840-847.
  11. 萨哈MK等人。海报TH-PO1016在2019年ASN肾脏周上展示；2019年11月5日至10日；华盛顿特区。
  12. 肾脏疾病：改善全球预后（KDIGO）2021年肾小球疾病管理临床实践指南。 肾脏移植. 2021;100（4）：S1-S276。
  13. Zhang H，Rizk DV，Perkovic V，等。一项随机双盲安慰剂对照2期研究的结果表明，Iptacopan可作为IgA肾病的替代补体途径抑制剂。 肾脏移植. 2024;105(1):189-199.
  14. Boyd JK，Cheung CK，Molyneux K，Feehally J，Barratt J.IgA肾病发病机制和治疗的最新进展。 肾脏移植. 2012;81(9):833-843.
  15. ClinicalTrials.gov。NCT04578834。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、III期研究，旨在评估LNP023在原发性IgA肾病患者中的疗效和安全性。可从以下网址获得： https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04578834。访问时间为2024年6月。
  16. Rizk DV，Rovin BH，Zhang H，等。用Iptacopan靶向替代补体途径治疗IgA肾病：APPLUSE IgAN研究的设计和原理。 肾脏国际代表. 2023;8(5):968-979.

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